Κτισμένο στις αρχές του 20ού αιώνα, στη συμβολή της Λεωφόρου Αμαλίας με τη Διονυσίου Αρεοπαγίτου, ως κατοικία του Αιγυπτιώτη δικηγόρου Γεωργίου Ορφανίδη και της συζύγου του, Όλγας Σαρόγλου, αδελφής του δωρητή του Σαρόγλειου Μεγάρου, το κτίριο αποτελεί έργο του Αθηναίου αρχιτέκτονα Αναστάσιου Μεταξά (1862–1937). Ο Μεταξάς ήταν ο μελετητής της αναμαρμάρωσης του Παναθηναϊκού Σταδίου και ο δημιουργός πολλών δημόσιων και ιδιωτικών κτισμάτων της πρωτεύουσας. Ανάμεσά τους, είναι το μέγαρο της γαλλικής πρεσβείας, το νοσοκομείο Συγγρού, το Αιγινήτειο νοσοκομείο, το σημερινό Μουσείο Μπενάκη και άλλα πολλά. Παρά την κυριαρχία του εκλεκτικισμού στην αρχιτεκτονική ρυθμολογία της εποχής, φανερή για παράδειγμα στα έργα του Ε. Τσίλλερ, ο Μεταξάς έμεινε πιστός σε έναν λιτό και κάπως αδρό νεοκλασικισμό που, στην περίπτωση του κτιρίου του Ιδρύματος, βρίσκεται σε απόλυτη αρμονία με τα γειτονικά αρχαία μνημεία.

Κατά τη δεκαετία του ’30, το κτίριο κατοικήθηκε από την οικογένεια Καλλιγά. Στη συνέχεια, περίπου το 1937-38, εγκαταστάθηκε σε αυτό η Ιταλική Αρχαιολογική Σχολή και το κτίριο λειτουργούσε τόσο ως σχολή όσο και ως κατοικία του εκάστοτε διευθυντή της, μέχρι και το 1950. Τελευταίος ένοικος υπήρξε το World Craft Council (WCC), το οποίο χρησιμοποιούσε το κτίριο ως εκθετήριο.

Το 1989 το νεοκλασικό κτίριο πέρασε στην κατοχή του Ιδρύματος Ωνάση. Η φθορά του χρόνου, καθώς και οι αλόγιστες επεμβάσεις από την εποχή του μεσοπολέμου είχαν παραμορφώσει τόσο τις εξωτερικές όψεις όσο και τους εσωτερικούς χώρους του. Ύστερα από μια πρώτη φάση μελέτης, το 1991 ο αρχιτέκτονας Βασίλης Τσεγκής ολοκλήρωσε τις εργασίες αποκατάστασης του κτιρίου. Το 2009, στο πλαίσιο υποστήριξης, προβολής και ανάπτυξης της παιδείας και του πολιτισμού στην Ελλάδα, το Ίδρυμα Ωνάση δημιούργησε στο ισόγειο την Ωνάσειο Βιβλιοθήκη, με την αρχιτεκτονική επιμέλεια του Κωνσταντίνου Σπ. Στάικου. Το 2016 το κτίριο άνοιξε για πρώτη φορά τις πόρτες του στο ευρύ κοινό με ελεύθερη πρόσβαση για εκθέσεις, περιηγήσεις και εκπαιδευτικά προγράμματα, κάτι που συνεχίζεται από τότε.